Fire akademikere på jagt efter den sky og mystisk forsvundne forfatter Benno von Archimboldi; en mentalt ustabil filosofilærer, der hører stemmer og forsøger at beskytte sin datter mod verdens ondskab; en ulykkeligt forelsket kriminalbetjent; en sportsjournalist, der i stedet for at rapportere fra en boksekamp i Mexico konfronteres med døden – deres veje krydses alle i Santa Teresa på grænsen mellem Mexico og USA. En by hjemsøgt af korruption, narko, prostitution, underbetalt fabriksarbejde – og hundredvis af uopklarede mord på unge kvinder.
2666 er en svimlende rejse ind i den moderne civilisations mørkeste hjerte. Med denne posthumt udgivne roman er Roberto Bolaño blevet udråbt til en af vor tids vigtigste forfattere.